Nella malattia di Alzheimer ha un ruolo TDP-43 già associata a SLA e DLFT
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 05 dicembre 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La ricerca sulle basi biologiche delle malattie neurodegenerative continua a fornire risultati che accrescono di nuovi elementi di conoscenza le descrizioni della patologia ma, invece di andare nella direzione di una caratterizzazione distintiva e di una definizione eziopatogenetica risolutiva, sembrano complicare ulteriormente il quadro, sia con aspetti variabili all’interno di una categoria nosografica sia con elementi comuni fra malattie clinicamente distinte e tradizionalmente separate.
In contrasto con lo schematismo clinico tradizionale, sono anche i recenti progressi nel campo della genetica di queste malattie. Infatti, la scoperta che mutazioni del precursore βAPP causano la malattia di Alzheimer, mutazioni dell’α-sinucleina causano la malattia di Parkinson, mutazioni della proteina tau causano demenza frontotemporale associata a parkinsonismo, riguarda solo un’esigua minoranza nelle rispettive casistiche, mentre oltre il 95% dei casi di tutte queste malattie, convenzionalmente definiti idiopatici o “sporadici” perché non ricorrono all’interno di una famiglia, non è dovuta esclusivamente a fattori non genetici, ma è influenzata significativamente da fattori genetici multipli, variabili o probabilmente combinati in modi e forme ancora sconosciute.
Questi esempi, insieme con vari altri dati, indicano la realtà di un’epoca di transizione nella concezione medica delle malattie neurodegenerative, e suggeriscono la necessità di un cambiamento di paradigma, per il quale saranno necessari ancora molti anni di studio e la soluzione di un gran numero di problemi irrisolti.
In questa
fase di transizione, quando un elemento molecolare è fortemente associato ad
una patologia, accade che sia spesso inizialmente considerato, se non proprio
alla stregua di un marker di quel
processo patologico, almeno come un carattere specifico o distintivo, fino a
quando lo stesso elemento è rinvenuto in un contesto fisiopatologico
appartenente ad una categoria nosografica diversa. È quanto è accaduto alla
proteina TDP-43 (transactive response DNA binding protein)
a lungo caratterizzata come un contrassegno della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o ALS) e della degenerazione lobare frontotemporale con
inclusioni ubiquitina-positive (FTLD-U) e di recente rilevata nella patologia
alzheimeriana. Del ruolo di TDP-43 nella malattia di Alzheimer si sono occupati
Chang e colleghi in un articolo che fornisce un buon aggiornamento sugli studi
più recenti (Chang X. L., et al. The Role of TDP-43 in
Alzheimer’s Disease. Molecular
Neurobiology – Epub ahead of print
J. 17, 2015).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Neurology, Qingdao Municipal Hospital, Dalian Medical
University, Qingdao (Cina); Memory and Aging Center, Department of Neurology, University
of California at San Francisco, San Francisco, California (USA).
Vari studi molecolari recenti hanno suggerito che la proteina patologica predominante nella degenerazione lobare fronto-temporale (FTLD) τ-negativa e nella SLA SOD1 negativa sia TDP-43, codificata dal gene TARDBP. TDP-43 è una proteina che si lega a DNA ed RNA (DNA/RNA binding protein), altamente conservata ed ampiamente espressa, implicata in numerose funzioni cellulari di regolazione, come quella della trascrizione genica, lo splicing, il micro-RNA processing e l’apoptosi, oltre alla plasticità neuronica e al mantenimento dell’integrità dei dendriti.
La FTD con inclusioni TDP-43 patologiche costituisce la forma più importante di FTLD τ-negativa, che è stata perciò ridefinita FTLD-TDP. In termini genetici, la FTLD-TDP è causata da mutazioni in molti loci differenti. Le principali sono le mutazioni nella granulina (gene: GRN, a. k. a. progranulin), ma il meccanismo mediante il quale una perdita di progranulina funzionante porti a patologia TDP-43 è attualmente sconosciuto.
Altre, meno comuni, cause genetiche di FTLD-TDP sono legate a mutazioni del gene della proteina contenente valosina (VCP), in cui la FTD si accompagna spesso a miopatia da corpi inclusi e malattia di Paget.
Un altro locus associato a FTLD-TDP è localizzato sul cromosoma 9p13.2-p21.3, prevalentemente in famiglie in cui si verifica la contemporanea presenza di SLA (ALS) ed FTD. E’ interessante che la porzione telomerica dell’intervallo implicato coincide con una regione recentemente identificata quale fattore di rischio di SLA sporadica identificata da GWAS, sebbene non sia stato determinato se questi due segnali facciano capo allo stesso locus.
Infine, è interessante notare che mutazioni proprio del gene di TDP-43, ovvero TARDBP, solo raramente sono causa di FTLD-TDP, mentre nelle forme di SLA familiari è fra i loci più frequentemente mutati.
A proposito della SLA si deve notare che la maggior parte delle oltre 100 mutazioni conosciute del gene SOD1 (gene dell’enzima zinco-rame superossidodismutasi 1), responsabili del 15-20% dei casi familiari, sono ereditate come un carattere autosomico dominante[1]. È interessante notare che un anomala TDP-43 non si osserva nei casi di SLA con mutazioni in SOD1. Invece, in anni recenti, sono state identificate mutazioni in TARDBP. Sono state descritte e confermate più di 30 mutazioni, la maggior parte delle quali determina un caratteristico “fenotipo SLA” senza disturbi cognitivi. La proteina sembra essere elaborata per scissione enzimatica in un modo specifico per la malattia. La maggior parte delle mutazioni identificate in TARDBP sono localizzate nel dominio C-terminale e, fra queste, il maggior numero prevede un incremento della fosforilazione di TDP-43. Curiosamente, mentre il tipo naturale di TDP-43 è prevalentemente localizzato nel nucleo, la TDP-43 mutante è ridistribuita nel citoplasma, in parte formando i caratteristici aggregati.
Nell’articolo di Chang e colleghi, qui recensito, si nota che in molti studi sono stati rilevati e descritti depositi di TDP-43 nel cervello di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, ed è stata documentata una stretta connessione con il fenotipo della patologia neurodegenerativa. La FTLD-U, sintomaticamente connessa con la degenerazione alzheimeriana, può costituire un modello per la comprensione del ruolo di TDP-43 nella malattia di Alzheimer.
È stato provato che TDP-43 può contribuire alla patologia di Alzheimer sia attraverso una via β-amiloide-dipedente sia mediante una via β-amiloide-indipedente.
Per gli esiti degli studi riguardanti i ruoli di TDP-43 e l’analisi dei dati per la valutazione della possibilità della modulazione di TDP-43 quale potenziale strategia di trattamento della malattia di Alzheimer, si rinvia alla lettura del testo integrale dell’articolo originale.
Concludendo, concordiamo con gli autori circa la necessità di ulteriori studi - mirati e numerosi, si può aggiungere - per la verifica dei risultati ottenuti ed una completa comprensione del ruolo di TDP-43 nella malattia di Alzheimer.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Eccezione sembra essere la mutazione D90A, che già vent’anni or sono è stata descritta sia come dominante sia come recessiva.